學位論文
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Item 第十七型脊髓小腦萎縮症年輕轉殖小鼠聲門功能異常之研究(2011) 賴佳音; Chia-Ying Lai脊髓小腦萎縮症（Spinocerebellar ataxias；SCA )，是一種漸進性的神經退化性疾病，目前發現有二十八種不同類型，其中第十七型主要症狀是步伐不穩、吞嚥與發音困難、肌肉張力失調、震顫性麻痺、眼球震顫、聽覺遲緩、漸進的癡呆、癲癇等，致病原因是TATA-box結合蛋白(TATA-box binding protein)上的的N端有一段CAG三核苷重複過度擴增，形成過長的多麩醯胺酸 (polyglutamine ; polyQ) 突變蛋白，並引起這種蛋白沉澱，導致細胞毒性，以致於產生神經元退化。吞嚥與發音困難可能與聲門運動功能異常有關，管制聲門運動的神經主要是喉返神經，唯也受到橋腦的調節，臨床上發現脊髓小腦萎縮症的病人，其橋腦也有發生萎縮，橋腦是呼吸調節中樞 (pneumotaxic center)的所在，也涉及聲門運動的調控。我們實驗室過去曾利用SCA17轉殖鼠為實驗材料，發現SCA17轉殖鼠在六個月時，聲門運動的調控機制不佳。問題是六個月的小鼠已經是年老的動物，我要問的問題是年輕轉殖小鼠（二到三個月）是否也會呈現聲門運動調控機制異常，這一點非常重要，可以告訴我們年輕病人是否也有吞嚥與發音的問題。研究分成兩大部分，第一，利用辣椒素刺激肺部的無鞘神經C纖維，引起反射作用，觀察喉返神經呼吸活動的反應，結果發現年輕轉殖小鼠，低劑量辣椒素所引起反射作用是，血壓下降、心跳減慢及呼吸暫停，與野生小鼠無異，在呼吸暫停期間，喉返神經呼氣活性（也稱吸氣後活性）顯著上升，這種上升反應既見於自主呼吸的轉殖小鼠，也發生在麻痺且以人工呼吸機送氣的轉殖小鼠，但是人工送氣下的轉殖鼠，反應卻遠遠小於野生型小鼠;第二是觀察其聲門運動，結果發現，在一般情況下，野生小鼠吸氣時面積顯著大於轉殖鼠，但呼氣時候面積並無差異，在給予辣椒素引起呼吸暫停期間，轉殖小鼠與野生小鼠的聲門都會內收且關閉，在呼吸恢復後回復後的第一次呼吸週期，聲門面積對照面積相比並無差異。這些結果說明，年輕的SCA 17轉殖小鼠其聲門運動對辣椒素引起的反射反應與野生型動物相似，也暗示轉殖小鼠聲門的調控機制可能正常。Item 脊髓小腦萎縮症第17型轉殖小鼠之呼吸變異性與聲門功能異常(2008) 林孟緯; Meng-Wei, Lin脊髓小腦萎縮症（spinocerebellar ataxia）是一種體染色體顯性遺傳的神經退化疾病。脊髓小腦萎縮症各型的基因表現不同、臨床上的病徵上也各型不一，但主要病因皆是小腦的區域產生損傷，尤其是Purkinje cells。脊髓小腦萎縮症第十七型的致病因子則是由於TATA-box結合蛋白（TATA-box binding protein; TBP）有不正常的CAG三核苷擴增，臨床上的症狀包含了行動遲緩、運動失調局部張力不全、眼球震顫、發聲與吞嚥困難、以及認知功能障礙。發聲與吞嚥的動作與呼吸道肌肉的調節有著密切關係，有些患者於疾病晚期在進食時因為異物進入呼吸道而引起吸入性肺炎，病因而導致死亡，因此可能暗示了聲門，甚至是呼吸功能的調節有異常的情形。但是臨床上有關於脊髓小腦萎縮症第十七型呼吸功能的研究卻甚少。本研究是利用whole body plethysmography 來測量這些未拘束之清醒脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠的呼吸功能，並與正常野生型小鼠相比較，以瞭解呼吸是否發生異常情形，並於麻醉的模式下以辣椒素興奮其肺迷走神經C纖維，引起反射，觀察其喉返神經的變化。實驗結果發現，脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠於出生後的第三週出現呼吸不規律，呼吸週期變異性大，且呼吸頻率較慢的現象。但是在給予3%或5％二氧化碳刺激之後這個呼吸變異性會逐漸降低至與野生型無顯著差異。此外，投予0.625 μg/kg以及1.25 μg/kg之辣椒素興奮肺迷走神經C纖維引起肺化學反射，結果是野生型小鼠呼吸暫停，支配聲門運動的喉返神經活性增強，但是轉殖小鼠在興奮後的呼吸暫停時間較短，且喉返神經反應較弱。轉殖小鼠呈現呼吸的變異性以及喉返神經反射性反應微弱，暗示了脊髓小腦萎縮症第十七型轉殖小鼠的呼吸功能與聲門運動的調控是有障礙的。Item 辣椒素引起大鼠聲門關閉的神經調控機制(2005) 呂宜蓉; I-Jung Lu文獻上報導以辣椒素刺激肺C纖維，會引起呼吸暫停、血壓下降、心跳變慢三合一反射性反應，是一種防禦性保護機制，可以減緩有害物質的入侵及傷害。若是可以將刺激性物質阻擋使之不能進入，應該可以更加有效保護我們的呼吸系統，避免更多的侵害。喉部的聲門是控制呼吸道打開與關閉的閘門，也就是呼吸氣流必經的通路，控制喉部聲門外展 (開啟) 與內收 (關閉) 的神經是喉返神經。本研究目的在探討肺C纖維興奮對大鼠喉返神經呼吸活動的影響，藉以探討聲門是否會因為肺C纖維興奮而緊閉。 本研究選用Wistar品系雄性大鼠，利用辣椒素興奮肺C纖維，分為四部分實驗進行。第一，從右頸靜脈注入辣椒素以興奮肺C纖維，觀察甲杓肌活性之反應、聲門下壓力以及聲門外展與內收的變化，以研究聲門是否真的關閉；第二，投予辣椒素興奮肺C纖維，觀察喉返神經呼吸活動的反應；第三，同樣興奮肺C纖維，觀察控制聲門打開的喉返神經外展支吸氣活動以及控制聲門內收支的呼氣活動之變化；第四，研究單一喉返神經呼吸神經元對肺C纖維興奮的反應以解釋喉返神經的反應機制。 研究所得結果顯示，辣椒素由右頸靜脈注射進入右心房，以興奮肺C纖維時，會引起呼吸暫停、血壓降低及心跳變慢反應，在呼吸暫停與恢復期間，甲杓肌活動 (即TA EMG) 增強，導致聲帶內收、聲門緊緊關閉，使呼氣氣流無法順利通過聲門，引起聲門下壓力大大增加，以數位相機透過立體解剖顯微鏡，可以同步攝影，拍下實驗過程中，聲門的確在辣椒素的作用下緊緊關閉；整條喉返神經呼氣與吸氣活動都顯著增強，呼氣活動增強可能會促使聲門關閉，有利於保護肺與呼吸道免於再受到刺激性氣體的刺激，可是，在膈神經活動逐漸恢復時，整條喉返神經吸氣活動增強，使聲門展開，卻可能使肺與呼吸道更容易受到有害氣體的侵襲；這種不合理的反應，從同時記錄外展支與內收支對辣椒素的反應得到解釋，其實外展支的吸氣活動是降低的，但是由於喉返神經內收支在辣椒素作用下，非常興奮而轉變成為連續性活動，使得整條喉返神經呼吸活動外觀宛如增強似的，在內收支活動增強下，使內收支所支配的甲杓肌活動增強，於是聲門關閉。 到底辣椒素刺激後，喉返神經的反應機制是甚麼？這個部分是藉由分離並記錄喉返神經單根纖維，來解答整條喉返神經對辣椒素作用所引起的反應機制，這個實驗可以幫助我們更清楚了解當肺C纖維受到刺激時，喉返神經到底產生什麼樣的反應機制來因應並調控聲門的開啟與關閉。這個部分的實驗結果顯示，興奮肺C纖維會抑制吸氣神經纖維 (I) 和呼與吸神經纖維 (E-I)，卻會增強呼氣神經纖維 (E) 以及激活靜態神經纖維 (S) 參與放電反應，不僅如此，有些呼氣神經纖維還會提前於吸氣時活動起來，有些則轉變為連續性放電，這些吸氣相關神經細胞放電率受到抑制，呼氣神經細胞受到興奮、並提前活動，可充分說明喉返神經外展支與內收支的反應機制，以作為聲門因應辣椒素作用而關閉起來的神經生理學依據。 總之，以辣椒素興奮肺的C纖維，會引起反射性反應，導致聲門緊閉、呼吸暫停、降壓以及抑心作用，以降低有害氣體對呼吸道及肺更進一的傷害，這些反應對呼吸道與肺可能具有防禦性保護作用。