學位論文
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Item 透過活化p53引起人類非小細胞肺癌與肝癌細胞凋亡的吲哚喹嚀基藥物與其作用機制的探討(2016) 劉俊彥; Liu, Chun-Yen肺癌是全世界癌症中死亡率第一的癌症。非小型細胞肺癌（NSCLC）佔肺癌病患的比例約75％至80％。化療所造成的副作用與抗藥性在肺癌治療中是有待處理的棘手問題。因此發展出新的抗癌藥物對肺癌的病患是有必要的。此篇論文旨在篩選可抑制肺癌細胞生長新穎的合成化合物。透過MTT的分析方式鑑定EMMQ對非小型肺癌細胞的IC50的濃度。數據顯示低濃度的EMMQ即可減少A549和H460此兩種非小型肺癌細胞的生長速率。研究也證明，EMMQ可誘導具有正常p53基因的非小細胞肺癌的細胞凋亡，而且該藥物對p53-null的非小細胞肺癌則無明顯的效果。研究顯示EMMQ會誘導細胞DNA損傷，活化p53蛋白，干擾粒線體的膜電位而釋放細胞色素c，造成Bcl-2的下降，活化caspase-3， 讓PARP裂解而造成的內生性細胞凋亡。活體的實驗證明，EMMQ可以抑制裸鼠異種移植腫瘤的生長。最後，此研究證實EMMQ可在低濃度時活化非小細胞肺癌細胞的p53而造成細胞凋亡。此外，本研究還發現EMMQ可抑制具有正常 p53基因之非小細胞肺癌細胞的細胞轉移。因此本論文的數據顯示EMMQ可能成為一種新穎且有潛力的人類肺癌治療藥物。 肝癌是世界排名第五大常見的癌症。臨床顯示治療這些肝癌腫瘤中的重要的限制是治療過程中化療藥物長久投藥後的失效且肝癌對這些藥物產生抗藥性的問題。因此，開發肝癌治療中所產生化療失效與抗藥性的抗癌藥物是迫切需要的。之前我們已經確認EMMQ於肺癌細胞與活體的模式中是有效治療的效果。在此研究中證明EMMQ可抑制肝癌細胞的細胞生長進而誘導細胞凋亡。 EMMQ誘導的細胞凋亡為wild type p53的肝細胞癌（HCC）細胞，但是對mutant p53和p53-null細胞不敏感。數據顯示此化合物以內源性的途徑方式誘導細胞死亡。研究證明了EMMQ通過兩個主要途徑誘導細胞凋亡。此化合物使HepG2細胞的DNA損傷進而活化p53和γ-H2AX，降低cyclin D1和CDK 2的表現，導致細胞週期於G1期停滯。其次，此化合物使腫瘤抑制基因p53活化，干擾粒線體膜電位，使得ROS產生，Akt與 Bcl-2表現降低，Bax和細胞色素c的釋放，讓caspase-3和PARP裂解。細胞實驗的結果證明，在肝癌的治療上，EMMQ是一個有潛力的抗癌藥物。Item 探討三環藥物Teroxirone及吲哚基喹嚀藥物抑制人類非小細胞肺癌類幹細胞增生的機制(2016) 倪玉玲; Ni, Yu-Ling先前研究結果顯示三環衍生物teroxirone (1, 3, 5-triazine-2, 4, 6 (1H, 3H, 5H)-tri-one-1, 3, 5-tri-(oxiranylmethyl))及吲哚基喹嚀藥物EMMQ (3-((7-ethyl-1H-indol-3-yl)-methyl)-2-methylquinoline)具有抑制人類非小細胞肺癌生長的效果，雖然它的反應機制是透過細胞凋亡，然而卻因為殘存的癌幹細胞阻礙了藥物的完整活性。所以本論文的主要目的是想透過肺癌類幹細胞的培養模式探討teroxirone及EMMQ是否能夠根除潛在的肺癌幹細胞。首先須建立無血清以及低貼附性的特殊環境培養出肺癌類幹細胞球再進行後續的實驗。利用BrdU螢光染色和soft agar assay發現teroxirone與EMMQ可以抑制球狀細胞的生長、數量以及形成群落的能力。而以內差法計算soft agar assay的結果顯示，肺癌類幹細胞球所需的IC50遠高於貼附性細胞先前於MTT assay結果中所需的IC50，證明肺癌類幹細胞球確實具有較高的抗藥性。次以反轉錄聚合酶連鎖反應、西方墨點法及免疫螢光染色法證實teroxirone和EMMQ抑制肺癌類幹細胞的自我更新能力相關的幹細胞標誌基因，例如Nanog和ALDH1A1等。此外，TUNEL assay和西方墨點法的結果也顯示，teroxirone及EMMQ會誘發球狀細胞產生凋亡，最後以裸鼠皮下注射之腫瘤異種移植模式探討EMMQ之治療效果。根據論文的結論，teroxirone與EMMQ除了可以抑制貼附性肺癌細胞生長，若能適當地提高濃度也可以藉由細胞凋亡清除肺癌幹細胞。