學位論文

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Subject: search.filters.subject.ATXN3

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    研究新穎化合物上調第三型小腦萎縮症SH-SY5Y细胞自噬降解突變ATXN3蛋白的治療作用
    (2023) 許少凡; Hsu, Shao-Fan
    聚麩醯胺(polyQ)介導的脊髓性小腦共濟失調(SCA)是由編碼polyQ束的CAG三核苷酸重複序列異常擴增引起的異質性退化性疾病。錯誤折疊和聚集的polyQ蛋白是polyQ疾病的一個共同特徵，會導致神經元功能障礙和退化。在SCA中，第三型脊髓性小腦共濟失調症(SCA3)是全球最常見的形式。SCA3的特點是染色體14q32.1上ATXN3基因的CAG重複擴增，在正常個體中重複次數為10至44次，在大多數臨床診斷患者中則重複61至87次。由於擴增的polyQ蛋白的積累可能是致病性的初始事件，因此通過自噬清除聚集蛋白，被認為可以抑制廣泛的下游有害作用，以促進神經細胞存活。因此，本研究旨在尋找可以通過激活自噬作用來清除聚集的ATXN3/Q75的潛在化合物。共測試了10種化合物，包括5種吲哚衍生物和5種香豆素衍生物。其中，吲哚衍生物NC009-1、-2、-6和香豆素衍生物LM-031在Thioflavin T結合和點印跡分析中，會抑制大腸桿菌衍生的ATXN3/Q75蛋白聚集。使用誘導DsRed-LC3表達的HEK-293螢光報告細胞，發現NC009-2、-3和LM-031的處理顯著誘導了DsRed-LC3向自噬體的募集。在ATXN3/Q75-GFP SH-SY5Y細胞中，與未處理的細胞相比，NC009-1、-2、-6和LM-031顯示出良好的聚集抑制潛力，及改善神經突生長，而NC009-1、3、6和LM-031降低ATXN3/Q75蛋白表達後上升的活性氧化物。NC009-1、-2、-6和LM-031通過增加細胞中磷脂醯乙醇胺(PE)偶聯的LC3-II/細胞質LC3-I的比率來啟動自噬。該研究結果可能提供polyQ介導的疾病治療策略的參考。關鍵詞：第三型脊髓性小腦共濟失調症、聚麩醯胺、ATXN3、自噬作用
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    Nrf2與神經退化性疾病：啟動子多型性與 以氧化壓力為目標的治療策略
    (2012) 巫逸琦; Yi-Ci Wu
    Nuclear factor-erythroid 2 (NF-E2)-related factor 2 (Nrf2)是basic leucine zipper (bZIP)的轉錄因子，可調節抗氧化路徑基因的活化，並維持細胞內氧化還原的平衡。氧化壓力的增加與許多神經性退化性疾病有相關性。舉例來說，帕金森氏症(PD)的致病機制就會受到氧化壓力的影響，增強Nrf2的活化會對於神經細胞有保護性的功效。在polyQ不正常擴增的脊髓小腦萎縮症中，擴增的CAG三核苷酸轉譯出的polyQ蛋白，聚集在細胞內增加細胞內的氧化壓力。本論文先以PCR-RFLP技術，對Nrf2基因啟動子-653 A/G、-651 G/A和-617 C/A多型性，進行帕金森氏症患者(n = 480)與年齡、性別配合的正常人(n = 526)的病例-對照組研究。結果多型性基因型、等位基因頻率、單套型等均並未發現相關性。另外，本研究建立誘導式ATXN3/Q14~75的Flp-In SH-SY5Y細胞株，添加retinoic acid誘導分化後，表現具有病理特徵的ATXN3/Q75融合蛋白會形成聚集，並伴隨神經纖維生長減緩。藉高通量影像分析及免疫轉漬分析，此細胞株處理中草藥NH004、NH008、NH021及NH008某組成份衍生物NH008-1可活化Nrf2的表現，並降低ATXN3/Q75融合蛋白的聚集，故可能發展為有潛能的治療策略。