學位論文

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    研究果蠅PP2A B次單元twins的功能以及和Tau蛋白的交互作用
    (2010) 葉柏安; Po-An Yeh
    PR55Bbeta的表現異常，長久以來一直被認為是小腦萎縮12型的致病原因。隨後的研究指出，PR55Bbeta的表現量增加，極可能是小腦萎縮12型的致病原因。然而，可以模擬小腦萎縮12型的動物模式，一直沒被建立，以其在生物體內的致病機轉仍不明確。在本研究實驗中，PR55Bbeta過渡表現的果蠅模式被建立，而且其果蠅表現出運動力下降和神經病變的特徵。在研究PR55Bbeta和Tau蛋白之間的作用時，我意外的利用果蠅背甲上毛的數目，建立一個新穎的模式系統，可以穩定的檢測出Tau蛋白的磷酸化程度。研究期間，我更發現，磷酸化的Tau蛋白，有保護神經的功能，並且延長果蠅的壽命。相反的，無法磷酸的Tau蛋白，對神經的發育有不好的影響。最後，本研究也指出，PP2A的B次單元與細胞骨架的調控有關，為一個新發現的嶄新的功能。也許這些研究成果，可以連結小腦萎縮12型和阿茲海默症之間致病機轉的關連。
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    營養缺乏對神經瘤母細胞轉殖入PPP2R2B的影響
    (2011) 李蕙芳; Hui Fang Li
    蛋白磷酸酶2A (PP2A) 是絲胺酸/酥胺酸去磷酸酶，由催化次單元、骨架次單元與調控次單元所組成的三體蛋白。其中PPP2R2B (Bβ)是特別作用在腦部的調控單元，會經由選擇性剪接後，生成兩種蛋白異構物：Bβ1與Bβ2。前者表現於細胞質中，後者表現於粒線體。過去研究顯示，異常表現PP2A的細胞與神經退化疾病的發生有關。過去本實驗室以SK-N-SH轉殖入Bβ1基因與Bβ2基因建立穩定細胞株。實驗顯示Bβ1與Bβ2是藉由細胞自噬(autophagy)方式維持細胞生存。過去的研究中發現，這類轉殖的穩定細胞會受外來氧化壓力的影響，並在細胞自噬相關基因失活時提高其細胞存活。 過去的研究中顯示，細胞株在飢餓壓力下，會以細胞凋亡維持細胞存活。本計畫以HBSS (Hank’s Balanced Salts Solution) 作為細胞飢餓壓力的來源。研究結果顯示轉殖Bβ1的SK-N-SH細胞在HBSS環境會促使細胞自噬。並試以細胞自噬抑制劑20μM 3-MA處理，發現3-MA可抑制因飢餓壓力所造成的細胞自噬，進而減少後續的細胞凋亡，而使細胞的存活提高，但是抑制lysosome及autophagosome的抑制劑Bafilomycin A1，則沒有減少後續細胞凋亡的效果。此外，添加胺基酸glutamine可以減少的細胞自噬，進而降低細胞凋亡，但非必需胺基酸(NEAA)則無此效果。 此項研究可對於研究神經細胞異常表現PPP2R2B後，在不同環境壓力下，提供更好的研究模式及瞭解細胞自噬生成機制。
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    以果蠅為模式分析PP2A Bb調控次單元在粒線體重塑及細胞凋亡的功能
    (2010) 王俞鈞; Yu-Chun Wang
    　　第十二型脊髓小腦萎縮症致病原因歸因於ppp2r2b表現量的提高，為了探討釐清此退化性神經失調以及尋找藥理學的治療藥物，因此本研究建立一SCA12的果蠅動物模式藉由大量表現ppp2r2b在果蠅的同源基因,tws。藉由異位表現tws會導致許多病理特徵，包括神經退化、細胞凋亡以及縮短壽命。而更進一步的研究發現提高ppp2r2b或tws的表現會促使粒線體斷裂並伴隨著增加細胞中的氧化壓力(ROS)及細胞色素c(Cyt c)以及增加半胱氨酸蛋白酶3(caspase 3)的活性。藉由穿透式電子顯微鏡(TEM)的結果顯示在過度表現tws的果蠅感光神經細胞中發現斷裂的粒線體會伴隨著塉(cristae)的破壞並會被細胞自噬體(autophagosome)所吞沒。除此之外，轉殖果蠅對於巴拉刈所引起的氧化壓力更為敏感。相比之下，異位表現dSOD2及藉由餵食抗氧化劑可有效的降低氧化壓力(ROS)及半胱氨酸蛋白脢3(caspase 3)的活性，並延長SCA12果蠅模式的生存壽命。總而言之，我們的研究顯示粒線體的功能失調所引發的氧化壓力是造成SCA12的原因，以及降低氧化壓力為神經病理學更提供一可能的治療性方法。我們的結果也顯示Tws也參與在發育性的程式細胞死亡機制中。現在我們正在仔細研究Tws在細胞凋亡路徑上所扮演的上位性。除此之外，也正在探究中的是Tws可能參與調控的下游目標蛋白例如粒線體重塑蛋白PINK1以及Drp1。
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    蛋白質磷酸酶2A次單元-Twins 調控果蠅肌動蛋白質動態之研究
    (2008) 林子瑋; Tzu-Wei Lin
    蛋白質磷酸酶2A是為一廣泛表現的serine -threonine磷酸酶，參與許多細胞內重要的基本功能如：有絲分裂、細胞凋亡和細胞形態發生。本研究的主要目的，為探討蛋白質磷酸酶2A對細胞肌動蛋白之動態調控。細胞中調控細胞骨架的重要因子-三磷酸鳥苷酸酶(GTPases)的家族蛋白成員，主要有Rho, Rac, Cdc42等。於本實驗室之前的研究顯示蛋白質磷酸酶2A扮演了正向調控肌動蛋白聚合的角色，於是我們推測蛋白質磷酸酶2A也涉及三磷酸鳥苷酸酶(GTPases)家族蛋白成員所參予之訊息傳遞路徑。在研究中裡我們採用功能缺失及功能穫得的分析方法來探討蛋白質磷酸酶2A在調控三磷酸鳥苷酸酶 (GTPases)訊息傳遞路徑的上下游關係