學位論文
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Item 以SCA17小鼠系統評估對於polyQ疾病有潛力的HDAC抑制劑(2014) 孫定中; Ting-Chung Sun脊髓小腦萎縮症(Spinocerebellar ataxia, SCA)，是群異質性體染色體顯性遺傳的神經退化性疾病，主要病徵包括共濟失調、癡呆、肌張力障礙及癲癇等，病理特徵主要是小腦萎縮。第17型脊髓小腦萎縮症(SCA17)是由於在TATA-binding protein (TBP)基因上有過度重複擴增的CAG/CAA序列重複所引起的一種多麩醯胺酸(polyglutamine, polyQ)疾病，TBP是三種RNA聚合酶轉錄起始的重要轉錄因子，多麩醯胺酸過長造成蛋白質錯誤折疊而堆積，並進而引發細胞損傷及退化，尤其以小腦的Purkinje cell特別明顯。組織蛋白去乙醯酶(Histone deacetylase, HDAC)會將組蛋白之乙醯基團移除而讓組蛋白更緊密的與DNA結合，抑制基因的轉錄，造成許多疾病，組織蛋白去乙醯酶抑制劑(HDACi)可以改善轉錄的抑制，並在一些神經退化性疾病中扮演神經保護的角色，我們建立SCA17小鼠小腦的初級細胞培養和小腦切片培養來篩選HDACi，並將有潛力的化合物進行動物行為實驗。在SCA17小鼠小腦的初級細胞培養中我們發現NC105和NC109可以增加Purkinje cell的神經突生長(neurite length)，在SCA17小鼠小腦的體外切片培養也看到TBP聚集有明顯的下降，因此用NC105和NC109進行小量動物行為的預試驗，我們發現SCA17小鼠的體重並沒有明顯受到藥物之改變，運動平衡改善上，NC105和NC109組別的小鼠在rotarod停留的時間有增加的趨勢，病理上我們發現SCA17小鼠Purkinje cell退化情形有得到改善，同時Histon H3與Histon H4乙醯化程度有明顯提高，我們也發現給予NC105和NC109的SCA17小鼠Purkinje cell TBP聚集的情形有明顯改善，因此我們認為NC105和NC109能抑制HDAC以改善轉錄的異常。進入了大量動物行為實驗之後，NC105及NC109之處理並不影響小鼠體重，也不影響小鼠的焦慮，但改善小鼠的運動協調能力，同時增加HSP的表現，NC109更能有效降低TBP不正常聚集，因此我們認為NC105和NC109是有潛力改善SCA17小鼠病徵的HDACi。