學位論文
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Item TBP 的功能缺失參與在Tauopathy 的致病機轉中(2012) 王湘瑜; Hsiang-Yu Wang前人的研究發現阿茲海默症患者腦中TATA box binding protein (TBP) 會與tau所形成的neurofibrillary tangles (NFTs) 共沉積在細胞質內，表示tauopathy 的致病機轉可能有一部份是透過影響TBP的正常功能而來。由於大部分基因的轉錄都需要TBP的參與，因此我們想知道轉錄缺失是否是tauopathy的致病原因之一，首先我們利用已建立表現正常人類tau蛋白的tauopathy模式果蠅進行藥物實驗，當 我們將tau蛋白表現在這些模式果蠅背甲上時，會造成其背甲剛毛數目的減少，但投以包括SAHA等的HDAC inhibitors藥物時，會降低tau蛋白過量表現所造成的背甲剛毛數量的減少，表示轉錄功能的缺失或許參與在tuaopathies的致病機轉中。我們的實驗結果發現在細胞模式下TBP會與NFTs共同沉積在細胞質內，且TBP促進轉錄的功能也會受到影響。為了在動物模式下也證明我們的實驗，我們創造了表現纖維化tau蛋白的模式果蠅，此種模式果蠅的壽命較野生型果蠅短 。同時我們也發現了這些轉基因果蠅內會表現不可溶的纖維化蛋白。為了證明TBP功能缺失也會發生在我們的模式果蠅中，我們發現 TBP在轉基因果蠅腦中也會與tau蛋白共沈積在一起，與之前的細胞模式實驗結果相同。我們的研究結果將會提供一個治療包括阿茲海默症以及其他tauopathy的契機，透過HDAC inhibitors 藥物的投與，促進基因轉錄以治療tau所造成的TBP功能缺失。