學位論文

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20111

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    以SCA3誘導細胞模式進行潛力新藥之篩選
    (2011) 陳星蓉; Hsing-Jung Chen
    小腦脊髓運動失調症第三型(spinocerebellar ataxia type 3; SCA3)，亦稱Machado–Joseph disease (MJD)，為小腦脊髓運動失調症眾多亞型中最常見的一型，屬於晚發性自體顯性遺傳的神經退化性疾病。主要是因為座落於14q24.3-q32的MJD1基因發生CAG三核苷酸過度擴增的現象，這些擴增的CAG序列會轉譯出含多麩醯胺酸(polyglutamine; polyQ)序列的蛋白質產物ataxin3 (AT3)，突變的AT3會在細胞內聚集，透過蛋白質水解機制切割後，在細胞核內形成包含體(nuclear inclusions; NIs)產生細胞毒性使得細胞死亡。目前SCA3實際的致病機轉尚未明瞭，為了解AT3與SCA3病程中的致病機制，我們建立AT3誘導表現的PC12細胞模式。我們發現75Q細胞在氧化壓力以及蛋白質酶抑制劑處理過後會比27Q細胞更容易產生蛋白質聚集在細胞核以及細胞和周圍的現象，對於壓力藥物的耐受性也比27Q細胞要低許多。因此我們藉由建立的SCA3細胞模式做一系列新穎組蛋白去乙醯酶抑制劑(histone deacetylase inhibitors; HDACi)藥物篩選，結果發現某些抑制劑藥物確實能保護SCA3細胞，提升細胞存活率以及神經細胞分支生長，降低氧化壓力以及蛋白質聚集的現象，並增加組蛋白(histone)乙醯化及活化許多具神經保護性的訊息傳遞路徑例如Hsp27、ERK、 MnSOD 和NF-κB等。因此，組蛋白去乙醯酶抑制劑藥物或許可成為治療SCA3的良好候選療法。