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    第一型糖尿病與高血壓引起勃起功能障礙之病理機制與治療策略
    (2015) 廖品豪; Pin-Hao Liao
    研究背景：高血壓與糖尿病為現代人常見之文明病。高血壓與糖尿病造成男性勃起功能障礙可能是因血管、神經與平滑肌病變和內分泌睪固酮失調所致。我們推論其造成勃起功能障礙的病生理機轉為：長期高血壓與高血糖環境可能會增加活性氧產生而(1)引起發炎反應，(2)降低陰莖海綿體之一氧化氮產生與作用，(3)增加活性氧產生會氧化大分子如DNA、脂質與蛋白質造成陰莖海綿體內神經、血管與平滑肌肉細胞進行三種計畫性細胞死亡如細胞自噬、細胞凋亡與發炎性細胞死亡，(4)直接影響勃起功能之海綿體神經發生生理失調與病理結構病變而無法刺激陰莖海綿體之勃起，(5) 影響Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)/NF-E2-related factor (Nrf-2)/Heme-oxygenase 1 (HO-1)表現與訊息途徑而造成勃起功能障礙。 研究方法：本研究利用正常血壓之WKY成年雄鼠與自發性高血壓之成年雄鼠。實驗分成四組：正常血壓WKY組(N=6)，糖尿病WKY組 (N=6)，高血壓SHR組 (N=6)與糖尿病合併高血壓SHR組 (N=6)。我以腹腔注射鏈佐霉素 (Streptozotocin，65 mg/kg)誘發第一型糖尿病。記錄海綿體內壓觀察代謝症候群老鼠的海綿體勃起功能，以高感度化學發光偵測儀定量血液中活性氧數量觀察氧化壓力變化，以組織免疫染色與西方墨點法觀察三種計畫性細胞死亡包括細胞凋亡、細胞自噬與發炎性細胞凋亡相關蛋白的表現與作用，以及一氧化氮量測儀觀察組織內一氧化氮變化量。我亦探究一氧化氮前驅化學物質與內皮一氧化氮合成酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase, eNOS）抑制劑對勃起功能之影響。 研究目的：為釐清糖尿病與高血壓引起男性勃起功能障礙的病理機轉，並建立找尋新型治療策略的動物生理模式。 研究結果：結果顯示高血壓組(ΔICP/MAP = 0.22±0.02, N=6)與糖尿病組(ΔICP/MAP = 0.27±0.01, N=6)之陰莖海綿體勃起功能顯著低於控制組(ΔICP/MAP = 0.33±0.01, N=6)，且同時罹患高血壓與糖尿病的組別有更低之陰莖海綿體勃起功能(ΔICP/MAP = 0.20±0.02, N=6)。高血壓組(lucigenin ROS = 784±452 counts/120 sec, N=6；luminol ROS = 741±132 counts/120 sec, N=6)與糖尿病組(lucigenin ROS = 643±192 counts/120 sec, N=6；luminol ROS = 393±158 counts/120 sec, N=6)之氧化壓力壓顯著高於控制組(lucigenin ROS = 445±160 counts/120 sec, N=6；luminol ROS = 117±74 counts/120 sec, N=6)，且同時罹患高血壓與糖尿病的組別有更高的氧化壓力(lucigenin ROS = 5820±259 counts/120 sec, N=6；luminol ROS = 4550±1537 counts/120 sec, N=6)。靜脈注射左旋精氨酸後各組勃起海綿體內壓與海綿體一氧化氮量皆有提高。控制組在注射人工合成的一氧化氮提供劑CCL5後亦有較高的勃起海綿體內壓。注射內皮一氧化氮合成酶(eNOS) 拮抗劑N-硝基-L-精氨酸甲酯(Nω-Nitro-L-Arginine methyl ester hydrochloride, L-NAME)會明顯降低所有組別之勃起海綿體內壓。與控制組比較，糖尿病會增加發炎指標（Cluster of Differentiation 68 , CD68）、細胞凋亡蛋白cleaved-Caspase-3、細胞自噬蛋白Beclin-1、與保護性蛋白Nrf-2之表現。與控制組比較，高血壓亦增加發炎指標CD68、細胞凋亡蛋白cleaved-Caspase-3、細胞自噬蛋白Beclin-1、與保護性蛋白Nrf-2和HO-1之表現。而糖尿病合併高血壓組別有更高之發炎指標CD68、細胞凋亡蛋白cleaved-Caspase-3、細胞自噬蛋白Beclin-1、與保護性蛋白Nrf-2和HO-1之表現。在陰莖海組織染色也一致性發現糖尿病、高血壓或是糖尿病合併高血壓會造成陰莖內神經、海綿體和血管組織增加白血球浸潤、CD68單核球（Monocyte）數目、肥大細胞（Mast Cell）數目、細胞凋亡與細胞自噬數目與纖維化程度而eNOS表現則降低。 結論：綜合以上實驗結果，代謝症候群引起勃起功能失常可能是透過氧化壓力、發炎、細胞凋亡與細胞自噬的增加，雖然Nrf-2/HO-1保護機制有略為增加但不能對抗嚴重的傷害程度。給予CCL5及左旋精氨酸可以改善勃起功能。